Значение иммуногенетических факторов в развитии болезни Крона

Цель обзора. Проанализировать современный подход к патогенезу развития болезни Крона (БК), определить влияние индивидуальных иммуногенетических факторов на возникновение и развитие заболевания, в частности, взаимосвязь с определенным профилем HLA-системы.
Основные положения. Проведено множество популяционных исследований, подтверждающих ассоциацию антигенов HLA с заболеваниями человека. Важная роль в иммунном ответе, а также в возникновении БК принадлежит главному комплексу гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC), а развитие заболевания связано с изменениями на уровне генов.
Во многих исследованиях показана связь болезни Крона с определенными генами HLA-системы. Так, учеными рада стран — США, Канады, Испании, Финляндии — была подтверждена связь аллеля HLADRB1*0103 с развитием БК, а также с характером течения воспалительных заболеваний кишечника и их осложнений. Имеются данные о том, что в возникновении болезни Крона в разных странах важную роль играют конкретные группы аллелей. В Израиле установлена взаимосвязь БК с DR15, в Германии — с HLA-DRB1*0701, в Китае — с HLACw*12, в Японии — с HLA-DRB1*0405 и 0410. Отмечены ассоциации с клиническими формами заболевания, в частности в Италии наличие DRB1*0304, DRB1*0305, DRB1*0307, DRB1*0309 связано с тотальным поражением толстой кишки, в Испании HLA-DRB1*07 — с терминальным илеитом при БК, HLA-DRB1*0103 — с колитом. Было показано, что определенные HLA-гаплотипы дают более выраженную ассоциацию с болезнью Крона. Например, в Японии наличие гаплотипа Cw*1202B*5201-DRB1*1502 снижает риск ее возникновения. В России эти исследования менее освещены и проводились с использованием серологических методов типирования. Так, развитие болезни Крона было ассоциировано с B14, DR3 и DR5.
Заключение. Представленные неоднозначные результаты исследований по изучаемой проблеме обусловлены, в первую очередь, этническими различиями и разной частотой встречаемости тех или иных аллелей в разных популяциях. Таким образом, необходимо проведение исследований в каждой конкретной популяционной группе для обнаружения в ней «своих» HLA-маркёров предрасположенности и устойчивости к болезни Крона.

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001.

2. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., Грачева Н.М. и др. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме. Пульмонология. 1998; 2:47-53.

3. Барановский А.Ю., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В., Зубарева А.С., Семенов Н.В., Герасимова О.А. HLA-антигены I И II класса при аутоиммунных заболеваниях печени в северо-западном регионе России. Вестник Санкт-Петербургской академии последипломного образования 2010; 2(4):55-8.

4. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1998.

5. Белоусова Е.А. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia. Falk Symposium 2006:31.

6. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО изд-во «Триада», 2002.

7. Бельмер С.В., Симбирцев А.С., Головенко О.В., Бубнова Л.В., Карпина Л.М., Щиголева Н.Е., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. Рос мед журн 2003; 11(3):116-20.

8. Болдырева М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2007.

9. Бурковская В.А., Белобородова Э.И., Акимова Л.А. и др. Нарушение микробиоценоза кишечника при хронических воспалительных заболеваниях и абсорбционная функция тонкой кишки. Сибирский мед журн 2009; 24(4):40-5.

10. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Максимов В.Н., Воевода М.И. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2008; 18(6):68-74.

11. Водилова О.В., Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л. Клинико-диагностические параллели при осложненных и неосложненных формах болезни Крона у детей. Рос мед вести 2003; 4:35-42.

12. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008.

13. Голованчиков В.М., Шифрин О.С., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника. Рос мед вести 2009; 14(3):29-37.

14. Киркин Б.В. Новое в болезни Крона. Рос мед журн. 1996; 3(4):15-9.

15. Конович Е.А., Халиф И.Л. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2009; 19(5):72-7.

16. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения. Consilium Medicum. Гастроэнтерология 2010; 2.

17. Лоранская И.Д., Халиф И.Л., Долбин А.Г., Яздовский В.В. Генетические HLA-маркеры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки. Рос мед вести 2001; 2:43-6.

18. Лоранская И.Д., Степанова Е.В., Халиф И.Л., Михайлова Т.Л., Поляков А.В., Щагина О.А. Взаимосвязь клинических аспектов болезни Крона с носительством полиморфных вариантов гена NOD2/ CARD15. Колопроктология. 2009; 30(4):10-7.

19. Малахинова Н.А. Клинико-генетические ассоциации полиморфизма генов иммунорецепторного аппарата и воспалительных заболеваний кишечника у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010.

20. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Clostridium difficile в патологии человека. Журн микробиол 1996; 1:91-6.

21. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенный колит и болезнь Крона). Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1997.

22. Насыхова Ю.А. Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона и язвенного колита. Автореф. дис. … канд. биол. наук. СПб, 2012.

23. Николаева Н.Н., Чечеткина И.Д., Николаева Л.В. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2004; 5:133.

24. Никулина И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1997.

25. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона. Колопроктология 2013; 45(3):4-38.

26. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению болезни Крона у взрослых (проект). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(6):66-82.

27. Тарасова Г.Н., Федотова Е.Н., Чумакова Е.А., Ильяшенко М.Г. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от клинических характеристик заболевания. Практическая медицина. Педиатрия 2012; 12(7).

28. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области. Гастроэнтерология Юга России. Ростов н/Д, 2009.

29. Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е., Волынская Е.И. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем. Практическая медицина. Гастроэнтерология 2012; 3:17-22.

30. Хаитов Р.М. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

31. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение. М.: Миклош, 2004:88.

32. Хацко В.В., Дудин А.М., Межаков С.В., Потапов В.В., Пархоменко А.В. Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения болезни Крона (научный обзор). Укр журн хир 2012; 19(4):133-6.

33. Шумилов П.В. Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и Неспецифического язвенного колита у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук М. 2010.

34. Altstock R., Shtevi A., Karban A., et al. Improved IBD diagnosis via Elisa detecting novel antibodies: ACCA, ALCA and AMCA. Gastroenterology 2005; 128(4):303.

35. Annese V., Lombardi G., Perri F., et al. Variants of CARD15 are associated with an aggressive clinical course of Crohn’s disease — an IG-IBD study. Am J Gastroenterol 2005; 100:84-92.

36. Annese V., Piepoli A., Latiano A., et al. HLA-DRB1 alleles may influence disease phenotype in patients with inflammatory bowel disease: a critical reappraisal with review of the literature. Dis Colon Rectum. 2005; 48(1):57-64.

37. Blomqvist P., Feltelius N., Löfberg R., Ekbom A. A 10-year survey of inflammatory bowel diseases-drug therapy, costs and adverse reactions. Aliment Pharmacol Ther 2001;15(4):475-81.

38. Bouma M., Oudkerk Pool, et al. Evidence for genetic heterogeneity in inflammatory bowel disease G. (IBD); HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease. Clin Exp Immunol 1997; 109(1):175-9.

39. Brand S., Staudinger T., Schnitzler F., et al. The role of Toll-like receptor 4 Asp299Gly and Thr399ILe polymorphisms and CARD15/NOD2 mutations in the susceptibility and phenotype of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:645-652.

40. Buchel O.C., Bosch F.J., Janse van Rensburg J., et al. Primary sclerosing cholangitis, Crohn’s disease and HLAB27 in black South African women. Acta Gastroenterol Belg 2012; 75(4):454-7.

41. Carvalho F.A., Barnich N., Sauvanet P. , et al. Crohn’s disease-associated Escherichia coliLF82 aggravates colitis in injured mouse colon via signaling by flagellin. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(8):1051-60.

42. De Dombal F.T., Softley A. Observations on severity and activity indices in a therapeutic trial of active Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 1995; 1(4):247-55.

43. Dias C.C., Rodrigues P. P. , Altamiro da Costa-Pereira, Magro F. Clinical prognostic factors for disabling Crohn’s disease: Asystematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19(24):24.

44. Fernandez Laura, Mendoza Juan L., Martinez Alfonso More. IBD1 and IBD3 determine location of Crohn’s disease in the Spanish population. Inflamm Bowel Dis 2004; 10(6):715-22.

45. Fernando M.M., Stevens C.R., Walsh E.C., et al. Defining the role of the MHC in autoimmunity: A review and pooled analysis. PLo Genet 2008; 4(4): e1000024.

46. Guarner F., Casellas F., Borruel N., Antolín M., Videla S., Vilaseca J., Malagelada J.R. Role of microecology in chronic inflammatory bowel diseases. Eur J Clin Nutr 2002; 56(l):34-8.

47. Gulwani-Akolkar B., Akolkar P. N., Lin X.Y., Heresbach D., et al. HLA Class II alleles associated with susceptibility and resistance to Crohn’s disease in the Jewish population. Inflamm Bowel Dis 2000; 6(2):71-6.

48. Hancock Laura, Beckly John, Geremia Alessandra More. Clinical and molecular characteristics of isolated colonic Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(12):1667-77.

49. Hoentjen F., Tonkonogy L., Dieleman L., et al. CD4 T lymphocytes mediate colitis induced by non-pathogenic Bacteroides vulgatus in HLA-27 transgenic rats. Gastroenterology 2005; 128(4):206.

50. Jun Yun, Chang-Tai Xu, Bo-Rong Pan. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese. World J Gastroenterol 2009; 15(7):788-803.

51. Kawasaki A., Tsuchiya N., Hagiwara K., et al. Independent contribution of HLA-DRB1 and TNF alpha promoter polymorphisms to the susceptibility to Crohn’s disease. Genes Immun 2000; 1(6); 351-7.

52. Lappalainen M., Halme L., Turunen U., et al. Association of IL23R, TNFRSF1A, and HLA-DRB1*0103 allele variants with inflammatory bowel disease phenotypes in the Finnish population. Inflamm Bowel Dis 2008;

53. (8):1118-24.

54. Latiano A., Palmieri O., Latiano T., et al. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients. PLoS One 2011; 6(7): e22688.

55. MacDonald T.T., Biancheri Sarra M., Monteleone G. What’s the next best cytokine target in IBD? Inflamm Bowel Dis 2012; 18(11):2180-9.

56. Marcelletti J., Moskowitz D., Stempak J., et al. Antimicrobial antibody markers as prognostic indicators of Inflammatory bowel disease course. Gastroenterology 2005; 128(4):305.

57. Naser S.A., Arce M., Khaja A., et al. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn’s disease pathogenesis. World J Gastroenterol 2012; 18(5):412-24.

58. Okada Y., Yamazaki K., Umeno J., et al. HLACw*1202-B*5201-DRB1*1502 haplotype increases risk for ulcerative colitis but reduces risk for Crohn’s disease. Gastroenterology 2011; 141(3):864-71.

59. Orchard T.R., Holt H., Bradbury L., et al. The prevalence, clinical features and association of HLA-B27 in sacroiliitis associated with established Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(2):193-7.

60. Rioux J.D., Goyette P. , Vyse T.J., et al. Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(44):18680-5.

61. Sartor R.B. Genetically determinated mucosal immune responses to normal resident luminal bacteria. In: Gut Ecology / Eds. A. Hart, A. Stagg, H. Graffner et al. 2002.

62. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M., et al. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease. Lancet 1996; 347(9010):1212-7.

63. Schoepfer A.M., Schaffer T., Mueller S., et al. Phenotypic associations of Crohn’s disease with antibodies to flagellins A4-Fla2 and Fla-X, ASCA, p-ANCA, PAB, and NOD2 mutations in a Swiss Cohort. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(9):1358-67.

64. Sellon R.K., Tonkonogy S., Schultz M., et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10 — deficient mice. Infect Immun 1998; 66(11):5524-31.

65. Shivananda S., Lennard-Jones J., Logan R., et al. Incidence of inflammatory bowel diseases across Europe: is there a difference between north and south? Results of the collaborative study on inflammatory bowel diseases (EC-IBD). Gut 1996; 39(5):690-7.

66. Silverberg Mark S., Mirea Lucia, Bul, Shelley B., Murphy J.E. et al. Populationand family-based study of Canadian families reveals association of HLA DRB1*0103 with colonic involvement in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2003; 9(1):1-9.

67. Trachtenberg E.A., Yang H., Hayes E., et al. HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish Caucasian populations. Hum Immunol 2000; 61(3):326-33.

68. Van Heel D.A., Satsangi J., Carey A.H., Jewell D.P. Inflammatory bowel disease: progress toward a gene. Can J Gastroenterol 2000; 14(3):207-18.

69. Wakefield A.J., Pitilo R.M., Sim R., et al. Evidence persistent measles virus infection in Crohn’s disease. J Med Virol 1993; 39(4):345-53.

70. Waterman M., Xu W., Stempak J.M., et al. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn’s disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(9):1936-42.

71. Zhang H.X., Li J.C., Xu G., Liu Z.J. Association between HLA-Cw polymorphism and inflammatory bowel disease. ZhonghuaNeiKeZaZhi 2011; 50(10):856-8.