Роль воспаления и нарушений моторики в возникновении, течении и последствиях функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей (обзор литературы и резолюция Совета экспертов)

   Цель: представить итоги Совета экспертов с обсуждением современных представлений о патогенезе функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта и возможностей мультитаргетной терапии тримебутином.

   Основные положения. Воспаление низкой степени можно рассматривать как морфологический субстрат функциональных заболеваний с повышением содержания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта активированных мастоцитов и эозинофилов, Т-хелперов 2 и Т-хелперов 17. В развитии висцеральной гиперчувствительности большое значение придают функциональной связи между мастоцитами и TRPV1-позитивными сенсорными окончаниями блуждающего нерва. Провоспалительные цитокины и матриксные металлопротеиназы могут поступать в системную циркуляцию, провоцируя развитие системных проявлений. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов поддерживают измененная кишечная проницаемость и микробиота. Функциональные заболевания, как предполагается, могут модифицировать симптоматику и течение сопутствующих органических заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, функциональные заболевания билиарного тракта, возможно, способствуют развитию желчнокаменной болезни, панкреатита). Агонист периферических μ-, κ- и δ-рецепторов тримебутин (Тримедат®) регулирует выработку энтерогормонов, модулирует моторику на всем протяжении желудочно-кишечного тракта и нормализует висцеральную чувствительность. Эффективность тримебутина в лечении функциональных расстройств показана в различных исследованиях. Тримебутин способствует снижению продукции провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-6.

   Заключение. В лечении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта тримебутин можно рассматривать как средство мультитаргетного действия, так как препарат способствует нормализации моторики, уменьшает степень висцеральной гиперчувствительности, проявляет противовоспалительное и нейрорегенераторное действие, а также может повышать эффективность лечения сопутствующих заболеваний.

1. Sperber A.D., Bangdiwala S.I., Drossman D.A., Ghoshal U.C., Simren M., Tack J., et al. Worldwide prevalence and burden of functional gastrointestinal disorders, results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology. 2021;160(1):99–114.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.04.014

2. Силаева А.С., Буеверова Е.Л., Шульпекова Ю.О. Дуоденальная эозинофилия при функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):87–94. DOI: 10.22416/1382-4376-2023-33-2-87-94

3. Burns G., Carroll G., Mathe A., Horvat J., Foster P., Walker M.M., et al. Evidence for local and systemic immune activation in functional dyspepsia and the irritable bowel syndrome : A systematic review. Am J Gastroenterol. 2019;114(3):429–36. DOI: 10.1038/s41395-018-0377-0

4. Wouters M.M., Vicario M., Santos J. The role of mast cells in functional GI disorders. Gut. 2016;65(1):155–68. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309151

5. Burns G.L., Bruce J.K., Minahan K., Mathe A., Fairlie T., Cameron R., et al. Type 2 and type 17 effector cells are increased in the duodenal mucosa but not peripheral blood of patients with functional dyspepsia. Front Immunol. 2023:13:1051632. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1051632

6. Arshi J., Layfield L.J., Esebua M. Mast cell infiltration and activation in the gallbladder wall: Implications for the pathogenesis of functional gallbladder disorder in adult patients. Ann Diagn Pathol. 2021;54:151798. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2021.151798

7. Oshima T. Functional dyspepsia: Current understanding and future perspective. Digestion. 2024;105(1):26–33. DOI: 10.1159/000532082

8. Defaye M., Abdullah N.S., Iftinca M., Hassan A., Agosti F., Zhang Z., et al. Gut-innervating TRPV1+ neurons drive chronic visceral pain via microglial P2Y12 receptor. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13(4):977–99. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.12.012

9. Seyedmirzaee S., Hayatbakhsh M.M., Ahmadi B., Baniasadi N., Bagheri Rafsanjani A.M., Nikpoor A.R., et al. Serum immune biomarkers in irritable bowel syndrome. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016;40(5):631–7. DOI: 10.1016/j.clinre.2015.12.013

10. Mokhtare M., Alimoradzadeh R., Agah S., Mirmiranpour H., Khodabandehloo N. The association between modulating inflammatory cytokines and constipation of geriatrics in Iran. Middle East J Dig Dis. 2017;9(4):228–34. DOI: 10.15171/mejdd.2017.78

11. Kumar S., Singh P., Kumar A. Targeted therapy of irritable bowel syndrome with anti-inflammatory cytokines. Clin J Gastroenterol. 2022;15(1):1–10. DOI: 10.1007/s12328-021-01555-8

12. Norlin A.K., Walter S., Icenhour A., Keita A.V., Elsenbruch S., Bednarska O., et al. Fatigue in irritable bowel syndrome is associated with plasma levels of TNF-alpha and mesocorticolimbic connectivity. Brain Behav Immun. 2021;92:211–22. DOI: 10.1016/j.bbi.2020.11.035

13. Šojat D., Volarić M., Keškić T., Volarić N., Cerovečki V., Trtica Majnarić L. Putting functional gastrointestinal disorders within the spectrum of inflammatory disorders can improve classification and diagnostics of these disorders. Biomedicines. 2024;12(3):702. DOI: 10.3390/biomedicines12030702

14. Wei L., Singh R., Ro S., Ghoshal U.C. Gut microbiota dysbiosis in functional gastrointestinal disorders: Underpinning the symptoms and pathophysiology. JGH Open. 2021;5(9):976–87. DOI: 10.1002/jgh3.12528

15. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Берко О.М. Синдром перекреста функциональных гастроинтестинальных расстройств: общие механизмы патогенеза как ключ к рациональной терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):95–103. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-95-103

16. Lee S.W., Chang C.S. Impact of overlapping functional gastrointestinal disorders on the quality of life in patients with gastroesophageal reflux disease. J Neurogastroenterol Motil. 2021;27(2):176–84. DOI: 10.5056/jnm19006

17. Simon D.A., Friesen C.A., Schurman J.V., Colombo J.M. Biliary dyskinesia in children and adolescents : A mini review. Front Pediatr. 2020;8:122. DOI: 10.3389/fped.2020.00122

18. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шульпекова Ю.О., Баранская Е.К., Охлобыстин А.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):63–80. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-63-80

19. Кучерявый Ю.А. Боль и диспепсия после холецистэктомии. Доктор.Ру. Гастроэнтерология. 2016;118(1): 27–32.

20. Ильченко А.А. Билиарный панкреатит. РМЖ. 2012;20(15):803.

21. Cotton P.B., Elta G.H., Carter C.R., Pasricha P.J., Corazziari E.S. Rome IV. Gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Gastroenterology. 2016:S0016-5085(16)00224-9. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.033

22. Futagami S., Wakabayashi M. Pancreatic dysfunction and duodenal inflammatory responses coordinate with refractory epigastric pain including functional dyspepsia : A narrative review. J Nippon Med Sch. 2022;89(3):255–62. DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2022_89-311

23. Zanchi C., Pintaldi S., Di Leo G., Ronfani L., Zamagni G., Viel M., et al. Fifteen-years follow-up in a cohort of children with functional gastrointestinal disorders: Prevalence and risk factors to develop neuropsychiatric disorders and other comorbidities. Children (Basel). 2021;8(10):838. DOI: 10.3390/children8100838

24. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J Int Med Res. 1997;25(5):225–46. DOI: 10.1177/030006059702500501

25. Ruepert L., Quartero A.O., de Wit N.J., van der Heijden G.J., Rubin G., Muris J.W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2011(8):CD003460. DOI: 10.1002/14651858. CD003460.pub3

26. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(3):355–61. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2001.00937.x

27. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А., Рейхарт Д.В., Шифрин О.С., Бениашвили А.Г., Ляшенко О.С. и др. Эффективность наиболее часто назначаемых групп препаратов у пациентов с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта — синдромом функциональной диспепсии и синдромом раздраженного кишечника (Результаты наблюдательного исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):14–23. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-4-14-23

28. Rahman M.Z., Ahmed D.S., Mahmuduzzaman M., Rahman M.A., Chowdhury M.S., Barua R., et al. Comparative efficacy and safety of trimebutine versus mebeverine in the treatment of irritable bowel syndrome. Mymensingh Med J. 2014;23(1):105–13.

29. Кардашева С.С., Картавенко И.М., Максимова Н.Б., Юрьева Е.Ю., Попова И.Р., Павлов Ч.С. и др. Эффективность тримебутина малеата в лечении пациентов с функциональной диспепсией: результаты наблюдательного исследования «TREND». Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(5):67–76. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-5-67-76

30. Kountouras J., Gavalas E., Papaefthymiou A., Tsechelidis I., Polyzos S.A., Bor S., et al. Trimebutine maleate monotherapy for functional dyspepsia: A multicenter, randomized, double-blind placebo controlled prospective trial. Medicina (Kaunas). 2020;56(7):339. DOI: 10.3390/medicina56070339

31. Yang Y.J., Bang C.S., Baik G.H., Park T.Y., Shin S.P., Suk K.T., et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):83. DOI: 10.1186/s12876-017-0639-0

32. Свистунов А.А., Буторова Л.И., Осадчук М.А., Киреева Н.В., Токмулина Г.М., Ардатская М.Д. Синдром билиарной боли в свете Римских критериев IV: рациональный подход к выбору спазмолитической терапии в клинической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2):59–69. DOI: 10.17116/dokgastro20187259

33. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С., Попова И.Р., Шульпекова Ю.О. Тримебутина малеат в лечении функциональных билиарных расстройств: результаты наблюдательного исследования Tribune. Медицинский Совет. 2018;21:117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-21-117-125

34. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди. Лечащий Врач. 2014;2:56–60.

35. Vitton V., Delpy R., Gasmi M., Lesavre N., Abou-Berdugo E., Desjeux A., et al. Is endoscopic sphincterotomy avoidable in patients with sphincter of Oddi dysfunction? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20(1):15–21. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3282eeb4a1

36. Андреев Д.Н., Маев И.В. Эффективность тримебутина в рамках лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта и желчных путей: наблюдательное многоцентровое исследование. Терапевтический архив. 2021;93(8):897–903. DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200919

37. Ogawa N., Nakajima S., Tamada K., Yokoue N., Tachibana H., Okazawa M., et al. Trimebutine suppresses Toll-like receptor 2/4/7/8/9 signaling pathways in macrophages. Arch Biochem Biophys. 2021;711:109029. DOI: 10.1016/j.abb.2021.109029

38. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю., Кубалова С.С., Карпинчук Д.Н., Паролова Н.И. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2011;6(5):8–14.

39. Gao M., Zuou H., Zhu Y., Chen Y. Effect of trimebutine maleate tablets on serum TNF-α, IL-23, ESR, D-D ulcerative colitis in patients with ulcerative colitis. Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics. 2017;6:204–6.

40. Xu J., Hu C., Jiang Q., Pan H., Shen H., Schachner M. Trimebutine, a small molecule mimetic agonist of adhesion molecule L1, contributes to functional recovery after spinal cord injury in mice. Dis Model Mech. 2017;10(9):1117–28. DOI: 10.1242/dmm.029801

41. Salvioli B. Trimebutine : A state-of-the-art review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2019;65(3):229–38. DOI: 10.23736/S1121-421X.19.02567-4

42. Трухан Д.И., Гришечкина И.А., Быховцев Н.А. Тримебутин в лечении синдрома раздраженного кишечника и других функциональных гастроинтестинальных расстройств. Медицинский совет. 2016;19:82–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2016-19-82-86

43. Kountouras J., Chatzopoulos D., Zavos C., Boura P., Venizelos J., Kalis A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002;49(43):193–7.

44. Nogi K., Haruma K., Taniguchi H., Yomota E., Okajima M., Hananoki M., et al. Duodenogastric reflux following cholecystectomy in the dog: Role of antroduodenal motor function. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(8):1233–8. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2001.01035.x