Отсутствие тканевого вирусологического ответа как предиктор рецидива хронического гепатита D после завершения терапии булевиртидом

Цель: оценить значение положительного результата полимеразной цепной реакции на РНК вируса гепатита D (HDV РНК) в биоптате печени больных хроническим гепатитом D (ХГD) после завершения противовирусной терапии (ПВТ) в качестве предиктора рецидива инфекции.

Материалы и методы. В исследование был включен 21 пациент с ХГD, которые получали комбинированную ПВТ пэгинтерфероном альфа и булевиртидом в течение 48 недель и продолжали монотерапию булевиртидом в течение 48–96 недель, то есть общая продолжительность противовирусной терапии составила 96–144 недели. У всех пациентов HDV РНК перестала определяться в сыворотке крови через 24–96 недель от начала лечения при сохранении авиремии не менее 48 недель до завершения противовирусной терапии. В конце лечения всем пациентам была выполнена биопсия печени с определением HDV РНК в ткани печени.

Результаты. Из 21 пациента с сохранением полного вирусологического ответа (негативный результат полимеразной цепной реакции на HDV РНК) в сыворотке у 8 (38 %) в ткани печени была обнаружена HDV РНК, то есть не достигнут тканевой вирусологический ответ. У всех 8 пациентов в течение 24 недель после прекращения ПВТ наблюдался рецидив ХГD.

Выводы. У пациентов с ХГD с полным сывороточным вирусологическим ответом отсутствие тканевого вирусологического ответа (обнаружение HDV РНК в биоптате печени) является предиктором рецидива, что служит основанием для продолжения ПВТ.

1. Kamal H., Westman G., Falconer K., Dube A.-S., Weiland O., Haverinen S., et al. Long-term study of hepati tis delta virus infection at secondary care centers: The impact of viremia on liver-related outcomes. Hepatology. 2020;72(4):1177–90. DOI: 10.1002/hep.31214

2. Urban S., Neumann-Haefelin C., Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: Virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut. 2021;70(9):1782–94. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323888

3. Sausen D.G., Shechter O., Bietsch W., Shi Z., Mil ler S.M., Gallo E.O., et al. Hepatitis B and hepatitis D viruses: A comprehensive update with an immunological focus. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15973. DOI: 10.3390/ijms232415973

4. Lombardo D., Franzè M.S., Caminiti G., Pollicino T. Hepatitis delta virus and hepatocellular carcinoma. Pathogens. 2024;13(5):362. DOI: 10.3390/pathogens13050362

5. Negro F., Lok A.S. Hepatitis D: A review. JAMA. 2023;330(24):2376–87. DOI: 10.1001/jama.2023.23242

6. Stockdale A.J., Kreuels B., Henrion M.Y.R., Gi orgi E., Kyomuhangi I., Martel C., et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020;73(3):523–32. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.008

7. Miao Z., Zhang S., Ou X., Li S., Ma Z., Wang W., et al. Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection. J Infect Dis. 2020;221(10):1677–87. DOI: 10.1093/infdis/jiz633

8. McNair A.N., Cheng D., Monjardino J., Thomas H.C., Kerr I.M. Hepatitis delta virus replication in vitro is not affected by interferon-alpha or -gamma despite intact cellular responses to interferon and dsRNA. J Gen Virol. 1994;75(Pt 6):1371–8. DOI: 10.1099/0022-1317-75-6-1371

9. Abdrakhman A., Ashimkhanova A., Almawi W.Y. Effectiveness of pegylated interferon monotherapy in the treatment of chronic hepatitis D virus infection: A meta-analysis. Antiviral Res. 2021;185:104995. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104995

10. Bremer B., Anastasiou O.E., Hardtke S., Caruntu F.A., Curescu M.G., Yalcin K., et al. Residual low HDV viraemia is associated HDV RNA relapse after PEG-IFNa-based antiviral treatment of hepatitis delta: Results from the HIDIT-II study. Liver Int. 2021;41(2):295–9. DOI: 10.1111/liv.14740

11. Wedemeyer H., Yurdaydìn C., Dalekos G.N., Erhardt A., Çakaloğlu Y., Değertekin H., et al.; HIDIT Study Group. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011;364(4):322–31. DOI: 10.1056/NEJMoa0912696

12. Brancaccio G., Fasano M., Grossi A., Santantonio T.A., Gaeta G.B. Clinical outcomes in patients with hepatitis D, cirrhosis and persistent hepatitis B virus replication, and receiving long-term tenofovir or entecavir. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(8):1071–6. DOI: 10.1111/apt.15188

13. Urban S., Bartenschlager R., Kubitz R., Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology. 2014;147(1):48–64. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.030

14. Blank A., Eidam A., Haag M., Hohmann N., Burhenne J., Schwab M., et al. The NTCP-inhibitor Myrcludex B: Effects on bile acid disposition and tenofovir pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):341–8. DOI: 10.1002/cpt.744

15. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N., Macievich M., Kokina K., Petrachenkova M., et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016;65(3):490–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.016

16. Dietz-Fricke C., Tacke F., Zöllner C., Demir M., Schmidt H.H., Schramm C., et al. Treating hepatitis D with bulevirtide — real-world experience from 114 patients. JHEP Rep. 2023;5(4):100686. DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100686

17. Allweiss L., Volmari A., Suri V., Wallin J.J., Flaherty J.F., Manuilov D., et al. Blocking viral en try with bulevirtide reduces the number of HDV infected hepatocytes in human liver biopsies. J Hepatol. 2024;80(6):882–91. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.01.035

18. Wedemeyer H., Leus M., Battersby T.R., Glenn J., Gordien E., Kamili S., et al. HDV RNA assays: Performance characteristics, clinical utility and challenges. Hepatology. 2023;10.1097/HEP.0000000000000584. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000584

19. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis delta virus. J Hepatol. 2023;79(2):433– 60. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.001

20. Queiroz J.A., Roca T.P., Souza R.B., Fellype L., Alves de Souza L.F., Passos-Silva A., et al. Development of quantitative multiplex RT-qPCR one step assay for detection of hepatitis delta virus. Sci Rep. 2023;13(1):12073. DOI: 10.1038/s41598-023-37756-z

21. Jachs M., Panzer M., Hartl L., Schwarz M., Bal car L., Camp J.V., et al. Long-term follow-up of patients discontinuing bulevirtide treatment upon long-term HDV-RNA suppression. JHEP Rep. 2023;5(8):100751. DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100751