Прием препаратов половых гормонов как фактор риска развития внутрипеченочного холестаза беременных и билиарного сладжа у беременных

Препараты половых гормонов широко используются в акушерстве для лечения бесплодия и невынашивания беременности. Возможным нежелательным эффектом применения препаратов половых гормонов во время беременности является их потенциальное неблагоприятное воздействие на гепатобилиарную систему. Наиболее частой патологией печени и желчного пузыря, ассоциированной с беременностью, являются внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) и билиарный сладж (БС).

Цель исследования: оценка влияния препаратов женских половых гормонов на течение и эффективность лечения ВХБ и БС в период беременности.

Материалы и методы. В исследование были включены 158 беременных пациенток (97 пациенток с ВХБ и 61 пациентка с БС). Экзогенным гормональным воздействием считалось применение программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для наступления зачатия и/или применение препаратов эстрогенов и прогестерона во время беременности. ВХБ диагностировался на основании обнаружения повышенного уровня желчных кислот (выше 8 мкмоль/л) в сыворотке крови. Пациенткам проводились клинические, лабораторные и инструментальные исследования (УЗИ органов брюшной полости, включая оценку моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря исходно и через 2 мес. лечения, и УЗИ малого таза). Выраженность кожного зуда при ВХБ оценивалась от 0 до 3 баллов. Пациентки с БС получали терапию урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в дозе 250–750 мг и желчегонным растительным препаратом (экстракт артишока) в течение 2 мес. Пациенткам с ВХБ проводилась терапия УДХК в дозе 500–2000 мг до родоразрешения. Биохимические лабораторные параметры в группе ВХБ оценивались через 1 и 2 недели лечения. Результаты.  Более половины пациенток с БС и ВХБ принимали препараты половых гормонов или имели беременность, наступившую после применения программ ВРТ. При ВХБ у пациенток, забеременевших после применения ВРТ, заболевание развивалось на достоверно более раннем сроке, чем у пациенток с естественно наступившей беременностью (p < 0,001). Применение половых гормонов оказалось взаимосвязанным с высокой частотой рецидивирования холестаза после его регресса на фоне лечения (р < 0,001). Пациентки с беременностью после программ ВРТ, а также принимавшие половые гормоны, имели повышенный риск развития БС. Прием препаратов половых гормонов (р = 0,005) у пациенток с ВХБ был ассоциирован с более частым развитием преэклампсии и необходимостью проведения кесарева сечения (р = 0,003). Применение программ ВРТ и гормональная терапия, а также наличие БС у пациенток с ВХБ оказались взаимосвязаны с окислительным стрессом. БС на фоне ВХБ был ассоциирован с развитием внутриутробной гипоксии плода. У беременных с БС прием прогестинов достоверно (p = 0,004) коррелировал с функциональными нарушениями двигательной функции желчевыводящих путей (ЖВП). При наличии БС ВХБ протекает с более выраженными нарушениями со стороны печени; при этом больные хуже отвечают на лечение УДХК. Прогностическими факторами недостаточной эффективности лечения БС оказались: применение препаратов половых гормонов во время беременности, наличие в анамнезе синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), бóльший возраст к моменту наступления беременности и зачатие после программ ВРТ.

Заключение. Применение препаратов половых гормонов и использование программ ВРТ являются дополнительными факторами, способствующими возникновению ВХБ и БС во время беременности. Беременным, принимающим препараты половых гормонов и/или имеющим беременность после программ ВРТ, целесообразно проводить лабораторный и УЗ скрининг для раннего выявления и своевременного начала лечения ВХБ и БС. Пациенткам с БС более старшего возраста, у которых беременность наступила после программ ВРТ, а также при наличии приема препаратов половых гормонов и/или имеющим СПКЯ в анамнезе могут быть необходимы более длительные или повторные курсы лечения БС.

1. Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. М.: Атмосфера, 2006. 416 с. [Ivanchenkova R.A. Chronic diseases of bile ducts. Moscow: Atmosphere, 2006. 416 p. (In Rus.)].

2. Acalovschi M. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention. Postgrad Med J. 2001;77:221–9.

3. Friedman G.D., Kannel W.B., Dawber T.R. The epidemiology of gallbladder disease: observations in the Framingham Study. J Chronic Dis. 1966;19:273–92.

4. Thijs C., Knipschild P., Leffers P. Pregnancy and gallstone disease: an empiric demonstration of the importance of specification of risk periods. Am J Epidemiol. 1991;134:186–95.

5. Everson G.T., McKinley C., Kern F., Jr. Mechanisms of gallstone formation in women. Effects of exogenous estrogen (Premarin) and dietary cholesterol on hepatic lipid metabolism. J Clin Invest. 1991;87:237–46.

6. Boston Collaborative Drug Surveillance Programme. Oral contraceptives and venous thromboembolic disease, surgically confirmed gallbladder disease, and breast tumours. Lancet. 1973;1:1399–404.

7. The Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Boston University Medical Center. Surgically confirmed gallbladder disease, venous thromboembolism, and breast tumors in relation to postmenopausal estrogen therapy. N Engl J Med. 1974;290:15–9.

8. The Coronary Drug Project Research Group. Gallbladder disease as a side effect of drugs influencing lipid metabolism. Experience in the Coronary Drug Project. N Engl J Med. 1977;296:1185–90.

9. Cirillo D.J., Wallace R.B., Rodabough R.J., Greenland P., LaCroix A.Z., Limacher M.C., Larson J.C. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005;293:330–9.

10. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

11. Thijs C., Knipschild P. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a meta-analysis. Am J Public Health. 1993;83:1113–20.

12. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

13. Maringhini A., Ciambra M., Baccelliere P., Raimondo M., Orlando A., Tine F., Grasso R., et al. Biliary sludge and gallstones in pregnancy: incidence, risk factors, and natural history. Ann Intern Med. 1993;119:116–20.

14. Galyani Moghaddam T., Fakheri H., Abdi R., Khosh Bavar Rostami F., Bari Z. The incidence and outcome of pregnancy-related biliary sludge/stones and potential risk factors. Arch Iran Med. 2013 Jan;16(1):12–6.

15. Geenes V., Williamson C. Liver disease in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015 Jul;29(5):612–24.

16. Floreani A., Carderi I., Paternoster D., Soardo G., Azzaroli F., Esposito W., et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations. Aliment Pharmacol Ther. Jun 1 2006;23(11):1649–53.

17. Williamson C., Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Jul;124(1):120–33.

18. Williamson C., Hems L.M., Goulis D.G., Walker I., Chambers J., Donaldson O., Swiet M., Johnston D.G. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004;111:676–81.

19. Cavoretto P., Candiani M., Giorgione V., Inversetti A., Abu-Saba M.M., Tiberio F., Sigismondi C., Farina A. IVF/ICSI treatment and the risk of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Nov 7. DOI: 10.1002/uog.18930

20. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 592 с. [Assisted reproductive technologies. Eds. V.I. Kulakov, B.V. Leonova, L.N. Kuzmichev. Moscow: Medical Information Agency; 2005. 592 p. (In Rus.)].

21. Рудакова Е.Б., Замаховская Л.Ю., Стрижова Т.В., Трубникова О.Б., Татаринова Л.В. Исходы экстракорпорального оплодотворения как мультифакторная проблема клинической репродуктологии. Медицинский совет. 2015;9:84–90 [Rudakova E.B., Zamakhovskaya L.Y., Strizhova T.V., Trubnikova O.B., Tatarinova L.V. Outcomes of in vitro fertilization as a multifactorial clinical problem or reproductive medicine. Medical Council. 2015;9:84–90 (In Rus.)].

22. Замаховская Л.Ю., Рудакова Е.Б., Трубникова О.Б. Факторы риска и профилактика ранних потерь беременности после экстракорпорального оплодотворения. Медицинский совет. 2016;12:88–94 [Zamakhovskaya L.Y., Rudakova E.B., Trubnikova O.B. Risk factors and prevention of early pregnancy losses after in vitro fertilization. Medical Council. 2016;12:88–94 (In Rus.)].

23. Сидельникова В.М., Леонов Б.В., Ходжаева З.С., Стрельченко М.Б. Особенности гестационного процесса после ЭКО + ПЭ. Проблемы беременности. 2000;2:26– 30 [Sidelnikova V.M., Leonov B.V., Khodzhaeva Z.S., Strelchenko M.B. Peculiarities of gestation process after IVF + ET. Problems of pregnancy. 2000;2:26–30 (In Rus.)].

24. Кешишян Е.С., Царегородцев А.Д., Зиборова М.И. Состояние здоровья и развитие детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения. Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2014;5:15–25 [Keshishian E.S., Tsaregorodtsev A.D., Ziborova M.I. The health status of children born after in vitro fertilization. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2014;5:15–25 (In Rus.)].

25. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

26. Marschall H.U., Wikström Shemer E., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2013 Oct;58(4):1385–91.

27. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar;47(3):1067–76.

28. Ryan J.P. Effect of pregnancy on gallbladder contractility in the guinea pig. Gastroenterology. 1984 Sep;87(3):674–8.

29. de Bari O., Wang T.Y., Liu M., Paik C.N., Portincasa P., Wang D.Q. Cholesterol cholelithiasis in pregnant women: pathogenesis, prevention and treatment. Ann Hepatol. 2014 Nov-Dec;13(6):728–45.