Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике

Цель исследования: определить результаты лечения пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (нГЦК) на поздних стадиях, которые получали ленватиниб в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы: в многоцентровое ретроспективное наблюдательное исследование вошли 58 пациентов с подтвержденным диагнозом нГЦК, получающие ленватиниб. На исходном уровне выполнялась оценка по шкалам ECOG, Чайлд-Пью и BCLC. Оценивали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту контроля заболевания (ЧКЗ), медиану общей выживаемости (ОВ), медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП), также контролировали нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии.
Результаты: Медиана ОВ составила 14,6 месяца (95 % ДИ 10,6–18,6), а медиана ВБП — 11,1 месяца (95 % ДИ 8,31–13,8). ЧОО составила 32,8 %, ЧКЗ достигла уровня 79,3 %. ЧОО и ЧКЗ статистически значимо не различалась между пациентами со стадией В и С по шкале BCLC, с балльной оценкой 0 и 1 по шкале ECOG, с классом А и классом В по шкале Чайлд–Пью, у пациентов с вирусной и невирусной этиологией ГЦК, с внепеченочным распространением и без него, а также у пациентов с инвазией в воротную вену и без нее. Пациенты с уровнем альфа-фетопротеина (АФП) в крови <200 нг/мл показали достоверно более высокую ЧОО и ЧКЗ по сравнению с уровнями >200 нг/мл (44,4 % против 13,6 %, p = 0,015; и 88,9 % против 63,6 %, p = 0,021 соответственно). Стадия нГЦК по BCLC, функциональный статус по шкале ECOG, класс по шкале Чайлд-Пью, наличие/отсутствие внепеченочного распространения, вирусная этиология не оказывали влияния на медиану. Пациенты с макроскопической инвазией в воротную вену имели достоверно более низкую ВБП по сравнению с пациентами без таковой 3,97 (0,00–8,07) vs. 11,1 (8,46–13,7), р = 0,053. Уровень АФП ≥200 нг/мл отрицательно влиял на показатели выживаемости: медиана ОВ составила 12,0 (5,95–18,9) месяца в группе пациентов с АФП ≥200 нг/мл vs. 16,1 (8,73–23,5) месяца в группе пациентов с АФП <200 нг/мл, р = 0,020. НЯ зарегистрированы у 81,0 % (n = 47) пациентов. Наиболее распространенными НЯ были артериальная гипертензия (32,8 %), слабость (24,1 %), снижением массы тела (12,1 %), потеря аппетита (10,3 %). Ленватиниб был отменен из-за НЯ у 5 (8,6 %) пациентов.
Выводы: ленватиниб подтвердил эффективность и безопасность для пациентов с нГЦК в условиях реальной клинической практики. На результаты лечения могут влиять уровень АФП и наличие макроскопической инвазии в воротную вену. Необходимы дальнейшие сравнительные исследования различных режимов терапии в реальной клинической практике.

1. Bray F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019.

3. Петкау В.В., Бредер В.В., Бессонова Е.Н., Тарханов А.А. Онкологическая помощь больным гепатоцеллюлярным раком в Cвердловской области. Вопросы Онкологии. 2020; 66(4): 364-369; doi: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-364-369

4. Vogel A. et al. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines //Annals of Oncology. 2021; 32(6): 801-805. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.014

5. Llovet J.M., Real M.I., Montaña X., et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 359(9319): 1734-1739. doi:10.1016/S0140-6736(02)08649-X

6. Lencioni R., de Baere T., Soulen M.C., Rilling W.S., Geschwind J.F. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data. Hepatology. 2016; 64(1): 106-116. doi:10.1002/hep.28453

7. Vogel A., Frenette C., Sung M., et al. Baseline liver function and outcomes in the phase III REFLECT study in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). Journal of Clinical Oncology. 2020; doi: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.524

8. Vogel A. et al. Lenvatinib versus sorafenib for first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: patient-reported outcomes from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2021; 6(8): 649-658. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00110-2

9. Briggs A., Daniele B., Dick K. et al. Covariate-adjusted analysis of the Phase 3 REFLECT study of lenvatinib versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2020; 122: 1754–9. doi: https://doi.org/10.1038/s41416-020-0817-7

10. Bruix J., Cheng A.L., Meinhardt G. et al. Prognostic factors and predictors of sorafenib benefit in patients with hepato-cellular carcinoma: analysis of two phase III studies. J Hepatol 2017; 67: 999–1008; doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.06.026

11. Kudo M., Ueshima K., Chan S. et al. Lenvatinib as an initial treatment in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma beyond up-to-seven criteria and Child-Pugh a liver function: a proof-of-concept study. Cancers (Basel). 2019 Jul 31; 11 (8):1 084 doi: https://doi.org/10.3390/cancers11081084

12. Sho T., Suda G., Ogawa K. et al. Lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma who do not meet the REFLECT trial eligibility criteria. Hepatol Res. 2020; 50(8): 966-977; doi: https://doi.org/10.1111/hepr.13511

13. Ioannou G., Splan M., Weiss N., McDonald G., Beretta L., Lee S. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 938–945. doi: https://doi.org/10.1111/hepr.13511

14. Kudo M., Finn R.S., Qin S., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1

15. Alsina A., Kudo M., Vogel A. Effects of Subsequent Systemic Anticancer Medication Following First Line Lenvatinib: A Post Hoc Responder Analysis from the Phase 3 REFLECT Study in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2020; 9: 93–104. doi: https://doi.org/10.1159/000504624

16. Колбин А.С., Гомон Ю.М., Касимова А.Р., Курылев А.А., Бем А.Э. Реальная практика проведения клинико-экономических исследований лекарственных средств, входящих в федеральную программу высокозатратных нозологий. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2022; 15(1): 87-105. doi: https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2022.107

17. Framework for FDA’S Real-World Evidence Program. URL: https://www.fda.gov/media/120060/download (дата обращения 29.11.2021).

18. Журавлева Н.И., Шубина Л.С., Сухоруких О.A. Обзор методик оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций, применяемых при разработке клинических рекомендаций в Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019; 12(1): 34-41. doi: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.1.34-41

19. Блинов Д.В., Акарачкова Е.С., Орлова А.С., Крюков Е.В., Корабельников Д.И. Новая концепция разработки клинических рекомендаций в России. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019; 12(2): 125-144. doi: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.2.125-144

20. Бузуверова О.О., Федяева В.К., Сухоруких О.А. Методологические и практические аспекты применения метода RAND/UCLA для разработки клинических рекомендаций и критериев оценки качества медицинской помощи. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019; 12(4): 327-332. doi: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.4.327-332

21. Омельяновский В.В., Максимкина Е.А., Ивахненко О.И., Авксентьева М.В., Сура М.В., Хачатрян Г.Р. Совершенствование системы формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения: анализ изменений Постановления Правительства РФ №871. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13(2): 113-123. doi: https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.032

22. Elsayes K. M. et al. White paper of the Society of Abdominal Radiology hepatocellular carcinoma diagnosis disease-focused panel on LI-RADS v2018 for CT and MRI. Abdominal Radiology. 2018; 43(10): 2625-2642. doi: https://doi.org/10.1007/s00261-018-1744-4

23. Elsayes K. M. et al. LI-RADS: a conceptual and historical review from its beginning to its recent integration into AASLD clinical practice guidance. Journal of hepatocellular carcinoma. 2019; 6: 49-69. doi: 10.2147/JHC.S186239

24. Marks R. M., Masch W. R., Chernyak V. LI-RADS: past, present, and future, from the AJR special series on radiology reporting and data systems. American Journal of Roentgenology. 2021; 216(2): 295-304. doi: 10.2214/AJR.20.24272

25. Chernyak V., Santillan C.S., Papadatos D. et al. LI-RADS® algorithm: CT and MRI. Abdom Radiol. 2018; 43(1): 111–26. doi: https://doi.org/10.1007/s00261-017-1228-y

26. Ludwig D.R., Fraum T.J., Cannella R. et al. Expanding the Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) v2018 diagnostic population: performance and reliability of LI-RADS for distinguishing hepatocellular carcinoma (HCC) from non-HCC primary liver carcinoma in patients who do not meet strict LI-RADS high-risk criteria. HPB (Oxford) 2019; 21(12): 1697-1706; doi: https://doi.org/10.1016/j.hpb.2019.04.007

27. Рак печени (гепатоцеллюлярный). Клинические рекомендации. Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии "Российское общество рентгенологов и радиологов". Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/1_2 . Дата доступа: 14.04.2022

28. Rimassa L., Santoro A. Sorafenib therapy in advanced hepatocellular carcinoma: the SHARP trial. Expert review of anticancer therapy. 2009; 9(6): 739-745.

29. Bolondi L., Burroughs A., Dufour J.-F., Galle P., Mazzaferro V., Piscaglia F., Raoul J. Heterogeneity of Patients with Intermediate (BCLC B) Hepatocellular Carcinoma: Proposal for a Subclassification to Facilitate Treatment Decisions. Seminars in Liver Disease. 2013; 32(04), 348–359. doi:10.1055/s-0032-1329906

30. Ha Y. et al. Clinical appraisal of the recently proposed Barcelona Clinic Liver Cancer stage B subclassification by survival analysis. Journal of gastroenterology and hepatology. 2014; 29(4): 787-793. doi: https://doi.org/10.1111/jgh.12452

31. Kuo Y. H. et al. Real-world lenvatinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a propensity score matching analysis. Frontiers in oncology. 2021; 11: 737767; doi: 10.3389/fonc.2021.737767

32. Lee S. W. et al. Efficacy of lenvatinib and sorafenib in the real-world first-line treatment of advanced-stage hepatocellular carcinoma in a taiwanese population. Journal of Clinical Medicine. 2022; 11(5): 1444. doi: https://doi.org/10.3390/jcm11051444

33. Cheng A. L. et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2022; 76(4): 862-873. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.030

34. Kim B. K. et al. Atezolizumab/bevacizumab vs. lenvatinib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: A Real-World, Multi-Center Study. Cancers. 2022; 14(7): 1747. doi: https://doi.org/10.3390/cancers14071747

35. Zhang X. et al. Cost-effectiveness of atezolizumab plus bevacizumab vs sorafenib for patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma. JAMA Network Open. 2021; 4(4): e214846-e214846. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.4846